Varför återfår vi aldrig normal känsel efter nervskada?

83 NFT 1/1999 Inledning De senaste 20 åren har mycket stora kirurgiska framsteg gjorts för att reparera skadade nerver. Dessa framsteg inkluderar bland annat intro- duktionen av mikroskopet inom nervkirurgin. Man har trott att ju mer exakt man kan samman- foga skadade nerver desto bättre skulle det funktionella resultatet bli, men dessa förvänt- ningar har inte uppfyllts, och man vet inte riktigt varför (3). Nervskador är relativt vanliga framförallt på händer; alltifrån små skärskador på fingrar till stora amputationsskador omfat- tande delar eller hela händer. Efter skadan har alla dock ett gemensamt: De klagar så gott som alltid på dålig känsel även om rörligheten efter skadan blivit bra. Förutom den dåliga känseln fryser patienterna ofta inom det område där nervskadan uppstår s.k. köldintolerans. Att känselbortfallet är mycket besvärligt får de drabbade patienterna kan också förklaras med att det för ett visst bortfall av rörelse finns vissa kompensatori- ska mekanismer, både kirurgiska och att pa- tienterna använder handen eller armen på ett annat sätt. För ett bortfall av känsel finns inga sådana mekanismer. Man har under lång tid alltmer försökt förfina tekniken med vilken nerver samman- fogas utan att egentligen få bättre resultat funktionellt (4). Detta har föranlett att man alltmer kommit att diskutera vad som händer inne i centrala nervsystemet efter en nervskada Varför återfår vi aldrig normal känsel efter nervskada? av docent Mikael Wiberg, lektor och överläkare, Hand och Plastikkirurgiska kliniken Universitetssjukhuset, Umeå Mikael Wiberg Skador på armar och händer med efterföljande nervska- dor är fortfarande vanliga i vårt land. De funktionella resultat som erhålls efter sådana skador är tyvärr förhål- landevis dåliga trots avancerad kirurgisk vård. Orsaken till detta tros vara de förändringar som uppstår inne i centrala nervsystemet. Dessa förändringar är ett resultat av att nervskador i sig ger ett bortfall av s.k. tillväxtfak- torer, nödvändiga för nervcellers överlevnad, vilket re- sulterar i en omfattande nervcellsdöd. Problemet är att finna en kliniskt användbar metod att tillföra dessa faktorer. Genom att använda resorberbara nervproteser, i vilka tillväxtfaktorer kan tillföras, har vi närmat oss en klinisk användning av tillväxtfaktorer inom nervkirurgi. 84 (14). Teorin är att om det sker ett bortfall av nervceller och en omstrukturering som följd av detta inne i nervsystemet – ja, då spelar det kanske inte någon roll hur bra resultaten blir ute på armen eller handen. Teorin är att om en nervskada medför en omfattande nervcellsdöd får detta konsekven- ser både för hur nerven läker ihop efter skadan samt för sekundära omstruktureringar inne i centrala nervsystemet. Sådan omstrukture- ring kommer sedan att hindra en normal fort- ledning av känselimpulser till hjärnan eller det att nerven läkt ihop. Vi har under ett tiotal år studerat det nerv- cellsbortfall och efterföljande centralnervösa omstruktureringar som sker vid en perifer senskada. Trots att nerver repareras så noggrant som möjligt med hjälp av mikroskopisk teknik ser man ett bortfall av 20 – 40 % av det totala antalet känselceller i anslutning till ryggmär- gen (Fig 1). Detta har vi kunnat visa på flera djurslag inklusive primater (6,9,13) och det finns därför ingen anledning att tro att situa- tionen är annorlunda hos människa. Denna nervcellsdöd resulterar sedan i ett omfattande bortfall av signalomkopplingar inne i centrala nervsystemet; både i ryggmärgen (7,10) och i högre nervösa centra (8,11) vilket omöjliggör en normal fortledning av känselimpulser efter det att nervskadan läkt. Orsaken till att kän- selnervceller påverkas i en sådan omfattning är delvis oklar. Man vet att nervcellerna är beroende av en transport av s.k. tillväxtfakto- rer från periferin d.v.s. det område som nerven försörjer (15). Dessa faktorer har betydelse både för nervcellens funktion och överlevnad (5). Det bortfall av sådana faktorer som en nervskada medför, då målorganet skiljs från själva nervcellen, resulterar i att en stor del av nervcellerna där. Det tycks idag som om ett förhindrande av denna nervcellsdöd är den viktigaste uppgiften för att vi skall kunna erhålla bättre funktionella resultat efter nerv- kirurgi. Med kunskap om tillväxtfaktorers betydel- se för nervcellers överlevnad har vi de senaste åren arbetat med att studera hur tillväxtfakto- rer reducerar nervcellsdöden samt med att utveckla ett kliniskt användbart system för att öka tillväxtfaktorers koncentration på platsen där nerven skadas. I fyra arbeten som delvis finansierats av Svenska Försäkringsföreningen har vi stude- rat ovanstående frågeställningar. Metod För att studera tillväxtfaktorernas förmåga att reducera nervcellsdöd har olika faktorer till- förts nervcellerna vid ryggmärgen (Fig 1) efter nervskada. Via en tunn kateter utanför ryggmärgen har faktorerna frisläppts under nervläkningen för att erhålla en maximal ef- fekt, och därigenom tydligt se vilka faktorer som har den största effekten. För att öka koncentrationen av tillväxtfak- torer på nervens skadeplats (Fig 1) finns två olika metoder: Den ena bygger på kunskapen att från ska- dade nervändar frisläpps tillväxtfaktorer vars uppgift är att stimulera nervläkningen och hindra nervcellsbortfall. Problemet är dock att dessa faktorer till största delen diffunderar ut i omgivande vävnad vilket minskar deras effekt på skadeplatsen. Genom att applicera en resorberbar nervprotes runt ändarna på den skadade nerven kan faktorerna fås att stanna runt nerven och därigenom minska nervcells- bortfallet och förbättra nervläkningen. Den andra metoden bygger på samma prin- cip, men nu tillför man ytterligare tillväxtfak- torer till nervprotesen, faktorer som idag finns framställda även för humant bruk. Detta görs för att ytterligare höja koncentrationen och förhoppningsvis nervcellsöverlevnaden. Två typer av nervproteser har använts. En plasma framställd (Fibronektion) och en syn- tetisk, baserad på ämnet polyhydroxybutyrat 85 – ett i biologiska celler naturligt förekom- mande ämne. Bägge proteserna är i form av ett rör som träs runt respektive skadad nerv- ända och sålunda innesluter dessa i en konst- gjord ”kammare” (Fig 2). Nervskador har skapats experimentellt och runt nervändarna har proteserna applicerats. I vissa grupper har sedan extra tillväxtfaktorer tillförts inne i protesen. Genom att sedan använda olika immun- och enzym-histokemiska tekniker har dels antalet överlevande nervceller, dels antal och kvalitet på de nervfibrer som läkt ut, analyse- rats. Resultat Genom att tillföra olika tillväxtfaktorer i direkt anslutning till ryggmärgens känselnervceller kunde vi erhålla en total eliminering av den tidigare beskrivna nervcellsdöden efter nerv- skada. Genom att tillsätta olika typer av fak- torer kunde vi kartlägga vilka faktorer som hade den största effekten att reducera nerv- cellsbortfallet (13). Användandet av syntetiska, resorberbara nervproteser ser vi som ett bättre alternativ till dagens kirurgiska metoder för att reparera skadade nerver. De proteser som använts har dessutom visats vara kliniskt användbara för tillförsel av tillväxtfaktorer på nervens skade- plats – den metod som vi tror blir den kliniskt användbara för att förbättra de funktionella resultaten som erhålls idag. I relation till den kliniska bilden av nerv- skador visar de djurexperimentella resultaten att nervcellsförlusten efter nervskador kan reduceras om de skadade nervändarna omsluts av en nervprotes för att optimera nervens läkningsmiljö (12). En tillförsel av ytterligare tillväxtfaktorer in i nervprotesen under nerv- läkningen kan reducera detta bortfall ytterli- gare (16). Vi kunde dessutom se att kvantitet och kvalitet av de nervfibrer som växte ut från nervceller som överlevde ökade om tillväxt- faktorer tillsattes under läkningsförloppet (1). Diskussion och betydelse Traumatiska skador på armar och händer med efterföljande nervskador är fortfarande vanliga i vårt land med omfattande sjöfart, skogs- och verkstadsindustri. De funktionella resultat som erhålls efter sådana skador är tyvärr förhål- landevis dåliga trots avancerad och snabb kirurgisk vård (2). Detta förorsakar stort li- dande för de, ofta unga, patienter som drabbas och många kan aldrig återgå till sitt tidigare arbete. Orsaken till dessa resultat tros vara de för- ändringar som uppstår inne i centrala nerv- systemet efter skadan. Dessa förändringar är ett resultat av att nervskador i sig ger ett bortfall av nödvändiga tillväxtfaktorer vilket resulterar i en omfattande nervcellsdöd. En ökning av tillväxtfaktorer under nervens läk- ningsförlopp tycks kunna reducera denna nervcellsdöd. Problemet är att finna en kli- niskt användbar metod att tillföra dessa fakto- rer. Genom att använda resorberbara nerv- proteser i vilka tillväxtfaktorer kan tillföras har vi närmat oss en klinisk användning av tillväxtfaktorer inom nervkirurgi. Idag har vi omfattande djurexperimentella data på funktion och applicerbarhet hos dessa nervproteser, och en syntetisk sådan finns idag redan utvecklad för klinisk använding. I ett första steg har därför en klinisk pröv- ning inletts där en syntetisk nervprotes an- vänds för att reparera skadade nerver. Genom att innesluta de skadade nervändarna inne i nervprotesen, hoppas vi att de lovande djur- experimentella resultaten även skall kunna ses kliniskt, genom att koncentrationen av tillväxtfaktorer frisläppta från de skadade nervändarna skall öka inne i nervprotesen och därigenom förbättra nervläkningen. 86 Figur 1. Schematisk teckning över nervens förlopp från målorgan (hud) till ryggmärg där känselimpulserna kopplas vidare till hjärnan. Figur 2. Mikroskopiskt fotografi som visar en skadad känselnerv innesluten i en syntetisk nervprotes (markerad med pil). 87 En reduktion av den nervcellsdöd som ses idag vid nervskador är med största sannolikhet helt nödvändig för att en förbättring av de funktionella resultaten skall kunna erhållas. Referenser 1 Ahmed Z., Brown R.A., Ljungberg C., Wiberg M., Terenghi G. (1998) Nerve growth factor enhances peripheral nerve regeneration in non-human primates. Scand. J. Plast. Reconstr. Hand Surg., Submitted. 2 Backman, C., Nyström, Å., Pettersson, K., Boström, A., Llull, R. and Wiberg, M. (1998) Is reconstruction of an amputated hand through cadaveric allograft a realis- tic alternative? Arguments in the perspec- tive of experiences gained from hand re- plantation surgery. Manuscript. 3 Coderre, T. J., Katz, J., Vaccarino, A. L. and Melzack, R. (1993) Contribution of central neuroplasticity to pathological pain: review of clinical and experimental evidence. Pain, 52, 259 - 285. 4 Frykman, G. K. (1993) The quest for better recovery from peripheral nerve inju- ry: current status of nerve regeneration research. J. Hand Therapy, 3, 83 - 88. 5 Lindsay, R. M., Wiegand, S. J., Altar, C. A. and DiStefano, P. S. (1994) Neuro- trophic factors: From molecule to man. Trends Neurosci. 17, 182 - 190. 6 Liss, A .G., af Ekenstam, F. W. and Wi- berg, M. (1994) Cell loss in sensory gan- glia after peripheral nerve injury. Scand. J. Plast. Reconstr. Hand Surg., 28, 177 - 187. 7 Liss, A. G., af Ekenstam, F. W. and Wi- berg, M. (1995) Changes in the spinal terminal pattern of the superficial radial nerve after a peripheral nerve injury. An anatomical study in cats. Scand. J. Plast. Reconstr. Hand Surg., 29, 107 - 121. 8 Liss, A.G., af Ekenstam, F.W., and Wi- berg, M. (1995) Reorganization of prima- ry afferent nerve terminals in the brains- tem after peripheral nerve injury. An ana- tomical study in cats. Scand J Plastic, Reconstr. Hand Surg., 29: 185-197. 9 Liss, A. G., af Ekenstam, F. W. and Wi- berg, M. (1996) Loss of neurons in the dorsal root ganglia after transection of a peripheral nerve. Scand. J. Plast. Recon- str. Hand Surg., 30, 1 - 6. 10 Liss, A. G. and Wiberg, M. (1997) Loss of nerve endings in the spinal dorsal horn after a peripheral nerve injury. An anato- mical study in Macaca fascicularis mon- keys. Eur. J. Neurosci.: 9, 2187 - 2192. 11 Liss, A.G. and Wiberg, M. (1997) Prima- ry afferent nerve endings are lost in the brainstem after peripheral nerve transec- tion. An anatomical study in monkeys. Anat Embryol, 196: 279 - 289. 12 Ljungberg, C., Johansson-Ruden, G., Ju- nemo, C., and Wiberg, M. (1998) Survi- val of sensory neurons using a resorable synthetic matrial as an alternative to pri- mary nerve repair after peripheral nerve injuries. Microsurgery, Submitted. 13 Ljungberg, C., Novikov, L., Kellerth, J- O., Ebendal, T., and Wiberg, M. (1998) The neurotrophins NGF and NT-3 reduce sensory neuronal loss in adult rat after peripheral nerve lesion. Neuroscience Letters, Submitted. 14 Merzenich, M. M. and Jenkins, W. M (1993) Reorganization of cortical repre- sentations of the hand following altera- tions of skin inputs induced by nerve injury, skin island transfers, and expe- rience. J. Hand Therapy , 6, 89 - 104. 88 15 Raivich, G. and Kreutzberg, G. W. (1993) Peripheral nerve regeneration: Role of growth factors and their receptors. Int. J Devl. Neuroscience, 11, 311 - 324. 16 Wiberg, M., Ljungberg, C., O*Byrne, A., Brown, R., Whitworth, I., Liss, A. and Terenghi, G. (1998) Primary sensory neu- ron survival following targeted adminis- tration of NGF to an injured nerve. Scand. J. Plast. Reconstr. Hand Surg., In press.